Mesteparten av satser på amerikansk fotball er faktisk spill på NFL-ligaen. NFL består av 32 lag, delt inn i 8 divisjoner, og hvert lag spiller 17 kamper i løpet av den ordinære sesongen. Dette er en kort sesong sammenlignet med de fleste andre ligaer, som spiller fra begynnelsen av september til begynnelsen av februar.
På grunn av sesongens korte lengde kan NFL være en utfordring for de som liker å satse på ligaen, da det begrensede antallet kamper og motstanderlagene gjør det vanskelig å vurdere det virkelige potensialet lagene har. Men det er en utfordring som alle møter og kan bli en fordel for de som er forberedt.